寨卡病毒威胁仍在，疫苗与单克隆抗体研发能否 “破局”？

寨卡病毒的威胁及研究背景

寨卡病毒是一种主要由伊蚊传播的虫媒病毒，属于黄病毒科正黄病毒属。2015 - 2016 年在美洲的大流行，使其成为全球公共卫生焦点。此次流行不仅展现出其强大的传播能力，还揭示了其可导致严重先天性畸形，如小头畸形（图 1），以及格林 - 巴利综合征等神经系统后遗症 。尽管目前疫情有所缓和，但病毒传播范围广泛，已在 92 个国家和地区出现本地传播，还有 60 个具备传播条件的国家和地区存在潜在风险。全球约一半人口生活在有传播风险的区域，且人群普遍易感，未来疫情爆发的威胁依然存在。世界卫生组织曾为此宣布国际关注的突发公共卫生事件，然而至今仍缺乏许可的疫苗、治疗药物及适用于常规产前筛查的诊断方法，严重阻碍了防控工作。

疫苗和单克隆抗体研发进展

疫苗研发

科研人员采用多种技术平台研发寨卡病毒疫苗，包括灭活病毒、减毒活疫苗、mRNA、DNA、病毒载体和重组肽等类型。截至 2024 年 4 月，众多候选疫苗进入临床试验阶段，具体情况如下表所示：

从已完成的 1 期试验结果来看，多数候选疫苗耐受性良好且具有免疫原性，但免疫原性受疫苗类型、剂量、分析方法及接种者既往黄病毒血清状态等因素影响 。不过，由于疫情后病毒传播率下降，疫苗临床试验难以完成疗效评估，如 Moderna 的 mRNA - 1893 疫苗、Takeda 的 TAK - 426 疫苗等项目进展受阻。在临床前研究方面，多种创新型候选疫苗正在探索中，例如对寨卡病毒结构蛋白进行工程改造，以去除或修饰可能导致抗体依赖增强（ADE）的交叉反应表位，同时还在研发热稳定的口服和透皮疫苗剂型，以扩大疫苗在资源受限地区的可及性。

单克隆抗体研发

单克隆抗体在寨卡病毒预防中具有潜在重要作用。理想的抗寨卡病毒单克隆抗体应具备高效、持久（单次注射保护期 6 个月以上）的免疫保护能力，且生产成本低，便于全球应用。目前，已有一些单克隆抗体进入 1 期临床试验，具体信息如下表所示：

在临床前研究中，多种针对寨卡病毒不同靶点的单克隆抗体在小鼠和非人灵长类动物模型中进行评估，部分单克隆抗体展现出抑制病毒感染的能力。然而，单克隆抗体研发面临诸多挑战，包括生产成本高、给药方式不便、难以确定最佳靶点和组合，以及现场疗效试验难以开展等问题。

研究面临的挑战

病毒传播和临床特征带来的困难

寨卡病毒感染多为无症状或症状轻微，症状与其他虫媒病毒感染相似，缺乏特异性，给早期检测、诊断和研究带来极大困难。同时，病毒与登革热病毒等其他黄病毒存在广泛的基因和结构相似性，导致免疫反应交叉，严重影响血清学诊断和免疫学研究，使得基于血清学的临床终点评估难以准确进行，尤其是在多种黄病毒共流行地区。

临床试验和投资的困境

2015 - 2016 年疫情后，寨卡病毒感染率迅速下降，导致疫苗和单克隆抗体的临床试验因缺乏足够的病毒传播而无法完成疗效评估，投资也随之减少。此外，由于病毒传播的不可预测性，难以提前准备临床试验场地，进一步阻碍了研发进程。

确定有效终点和评估风险的难题

先天性寨卡综合征在受感染孕妇中发生率较低（一般小于 10%），若以此作为疫苗和单克隆抗体临床试验的疗效终点，需要庞大的样本量，在低传播时期极不现实 。同时，寨卡病毒感染和疫苗接种可能会影响后续登革热疾病的严重程度，存在抗体依赖增强风险，这也给疫苗和单克隆抗体的设计与评估带来挑战，需要深入研究以明确风险并制定应对策略。

优先研究议程

疫苗和单克隆抗体研发策略

针对不同目标人群和全球需求，筛选最佳的抗原 - 平台组合，确定能诱导有效中和与细胞免疫、同时降低与其他黄病毒交叉反应风险的寨卡病毒特异性表位。设计能避免抗体依赖增强风险的抗原，确保疫苗和单克隆抗体的安全性和有效性，并考虑资源受限地区的可及性和 affordability。研发高亲和力、长半衰期的单克隆抗体，探索其对免疫豁免部位的保护机制，评估联合使用多种单克隆抗体以预防病毒逃逸突变的策略 。

免疫反应和风险评估研究

对比自然感染和疫苗接种后的免疫反应，包括 T 细胞介导的反应、中和及非中和抗体反应。明确寨卡病毒诱导免疫保护和导致先天性寨卡综合征的发病机制，评估疫苗和单克隆抗体对登革热感染和致死率的影响 。通过长期临床随访和多种实验模型，监测登革热抗体依赖增强的潜在信号，确定预防胎儿感染和先天性寨卡综合征所需的母体病毒血症降低程度，寻找免疫保护的生物标志物和相关指标。

评估和监管相关工作

优化能模拟寨卡病毒感染致病性和免疫反应的动物模型，尤其是非人灵长类动物妊娠模型，用于评估疫苗和单克隆抗体对胎儿感染和先天性寨卡综合征的预防效果 。持续完善受控人类感染模型，明确参数和风险缓解策略，为监管审查提供关键数据。探索替代监管途径，如基于动物数据外推、加速审批并结合上市后监测等方式，以推动疫苗和单克隆抗体的审批进程。

研究工具和支持体系建设

提前准备好临床试验所需的工具，如适应性试验设计方案、良好生产规范材料等，建立生物样本共享机制和数据管理系统。制定寨卡病毒疫苗和单克隆抗体的目标产品概况，为研究人员和资助者提供指导。加强公共和私营部门的投资，促进公共卫生官员、产业专家和监管机构的合作，确保研发工作顺利推进。

结论

寨卡病毒对全球公共卫生构成持续威胁，尽管在疫苗和单克隆抗体研发方面取得一定进展，但仍面临诸多挑战。通过实施优先研究议程，加强多方面研究合作、优化监管途径和加大投资力度，有望加速安全有效的寨卡病毒疫苗和单克隆抗体的研发与应用，提升全球对寨卡病毒疫情的防控能力。这需要学术界、产业界、监管机构和资助者的共同努力，在病毒再次大规模爆发前做好充分准备，保护公众健康。